Les trois chasseurs de serpents, Shawn Heflick, Greg Graziani et Michael Cole, poursuivent leur traque des pythons au coeur de la Floride. Les serpents constituent une véritable menace pour cet écosystème qui compte parmi les plus importants des Etats-Unis. Après une morsure douloureuse, les chasseurs de pythons se munissent de leurs armes afin de se mesurer au majestueux et imposant varan du Nil.